1.1. Nanotecnología. Introducción

Es muy probable que te haya llamado la atención el término nanomedicina y es posible que ésta sea la primera vez que te encuentres con él. Puesto que, la nanomedicina es definida como la aplicación de la nanotecnología al campo médico, comenzaré esta sección dándote una introducción a esta disciplina, te mostraré las características únicas que presentan las tecnologías y materiales en la nanoescala y veremos una clasificación de los materiales más comunmente empleados en nanomedicina.

En primer lugar, debemos conocer qué es un nanómetro. El prefijo “nano” procede del griego νάνος que significa “enano”, en la actualidad es empleado por el Sistema Internacional de Unidades indicando la milmillonésima parte o, lo que es lo mismo, un factor de 10^-9, y un nanómetro (nm) sería, en consecuencia, la milmillonésima parte de un metro. De esta manera, podemos concluir que la nanociencia/nanotecnología será aquella ciencia/ingeniería que estudia y opera con la materia en unos parámetros situados entre 1 y 100 nanómetros.

La idea y concepto de nanotecnología surgió de una conferencia del Premio Nobel Richard Feynman en la universidad de UCLA en 1.967, en la que presentó por primera vez, la posibilidad de manipular los átomos y moléculas.
La era de la nanotecnología, sin embargo, no se inició realmente hasta 1.981 al desarrollarse el denominado microscopio de efecto túnel (en inglés: Scanning tunneling microscope STM) que posibilita la observación de átomos individuales. Mediante el ojo humano los cuerpos más pequeños que podemos llegar a contemplar tienen una magnitud de un milímetro (milésima parte de un metro), como por ejemplo, un grano de arena o el canto de una moneda, una vez nos situamos por debajo de esta medida comenzamos a tener dificultades para distinguir los objetos.
Si a continuación dividimos el milímetro en mil partes nos situamos en la escala del micrómetro (μm), donde ya nos encontramos en el dominio de las bacterias (5-20 μm) o las células sanguíneas (6-10 μm), los cuales, para poder examinarlos precisaremos de la ayuda del microscopio óptico.
Si proseguimos disminuyendo las dimensiones y volvemos a reducir el micrómetro en otras mil partes llegamos a nuestro objetivo: el nanómetro, como mencionaba anteriormente, la milmillonésima parte de un metro. En esta escala se sitúan los virus (30-50 nm) o el ADN (2 nm). Sin embargo, para ser capaz de observar los átomos deberíamos disminuir un orden de magnitud más nuestra escala ya que éstos presentan unas dimensiones comprendidas entre 0,1 - 0,3 nm.

Para hacerte una idea aproximada de lo que representa el tamaño real de un nanómetro, te daré un par de ejemplos de objetos de la vida diaria a esa escala; así, un pelo humano tendría un grosor de 50.000 - 100.000 nm y el grosor de una hoja de papel sería en torno a los 100.000 nm. Ahora, hagámoslo al revés, imagínate que te encogieses hasta un tamaño de 10nm, a esa escala un glóbulo rojo sería proporcionalmente como un estadio de fútbol, un pelo humano como la isla de Manhattan, el virus de la polio como una canasta de baloncesto y un átomo de hidrógeno como una pelota de ping-pong... ¿sorprendido/a?

En este momento, tal vez, te estés preguntando qué utilidad tiene el estudio a un nivel tan tremendamente pequeño, la respuesta la puedes hallar, por ejemplo, en tu teléfono móvil. La miniaturización ha convertido los antiguos móviles que debían ser transportados en maletines, en pequeños ordenadores con GPS, conexión a Internet, cámara fotográfica..., y que ahora pueden ser llevados junto a las llaves en tu bolsillo.

La nanotecnología ha logrado avances como las pantallas flexibles y en 3D, la proyección de hologramas, o dispositivos remotos de diagnóstico médico y de reconocimiento de la voz. La miniaturización a dimensión nanométrica ha permitido la disposición de millones de dispositivos electrónicos en un área de unos pocos milímetros.

Relación área-volumen

Esta relación es un parámetro de importancia primordial en la nanotecnología y en la miniaturización. De manera general, este ratio área-volumen aumenta a medida que disminuye las dimensiones de un objeto y viceversa.

Como consecuencia, conforme el tamaño de un material decrece la mayor parte de sus átomos, en comparación con los que encontramos en su interior, se van a situar en la superficie del mismo.
Si consideramos un cubo de sílice^[1]  con un tamaño de 10 nm, mediante una serie de cálculos hallamos que cuenta con unos 50.000 átomos, de los cuales 680 se encuentran en cada una de las seis caras del mismo, multiplicando por seis obtenemos un total de 4.080 átomos en toda la superficie del cubo. Dividiendo esta última cantidad por el global de 50.000 átomos resulta que, aproximadamente, el 10% de ellos están localizados en la superficie.
Si realizamos las mismas operaciones pero en esta ocasión con un cubo de 10 cm² y un grosor de 1 μm obtenemos que tan sólo el 0.03% de los átomos se ubican en la superficie.

Por tanto, con estos resultados deducimos que los nanomateriales presentan un mayor ratio área superficial por unidad de volumen en comparación con los de tamaño macroscópico y ello conduce a una propiedad muy interesante de los materiales a escala nanométrica: van a ser mucho más reactivos desde el punto de vista químico al ser capaces de catalizar reacciones más fácilmente, ¿por qué?, porque las moléculas en la superficie del nanomaterial presentan un estado energéticamente más inestable y esta inestabilidad origina que sean más reactivos que aquellos que no se encuentran en la nanoescala.

Las aplicaciones de los nanomateriales, gracias a sus peculiares propiedades fisicoquímicas, son infinitas, ya que pueden participar en procesos biológicos al interaccionar con las macromoléculas biológicas (lípidos, proteínas, carbohidratos y ácidos nucleicos). También pueden interactuar con iones o con moléculas de agua en tratamientos de desalación e incluso pueden tener aplicaciones tan diversas como el aislamiento de prendas térmicas o la administración de fármacos, a este último punto le dedicaré un amplio espacio en futuras entradas.
En la nanotecnología se produce, por tanto, un cambio de paradigma, ya que lo que realmente importa no es tanto de qué están hechos los materiales, sino qué pequeños sean.

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[1] Compuesto de oxígeno y silicio que ordenado en una red tridimensional forma el cuarzo y sus variedades.

Fuentes: Introduction to Nanotechnology, Prof. Hossam Haick, Israel Institute of Technology.
              Rice University. Nanotechnology: The basics.
              http://www.quimicaviva.qb.fcen.uba.ar/v11n3/castro.html

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1.1. Desarrollo de fármacos. Visión global

Quisiera comenzar esta sección, realizando un breve resumen, a modo de introducción, de las diferentes fases de las que se compone el proceso de desarrollo de fármacos y las cuales estudiaremos con detenimiento y en mayor detalle a lo largo de las próximas semanas.

Los medicamentos son, sin duda, una de las sustancias con las que nos encontramos más familiarizados en nuestra vida diaria y que consumimos con mayor o menor asiduidad en función de las condiciones de salud en las que nos encontremos.

Sin embargo, son pocos los que conocen el proceso de fabricación de los mismos y el enorme esfuerzo requerido para que lleguen al mercado y en consecuencia, hasta nuestras manos.

Por todo el mundo existen miles de equipos de investigación analizando enfermedades y tratando de averiguar cuáles son las causas que las originan. Una vez que éstas han sido halladas, las compañías biofarmacéuticas inician el proceso de cómo poder actuar sobre ellas con el objetivo de frenarlas o incluso revertir su avance. Para tal fin, decenas de miles de compuestos son examinados, siendo el origen de los mismos:

▣      Natural: procedentes o bien de sustancias que ya existen en la naturaleza como la morfina, de microorganismos como la penicilina o bien de organismos marinos como la trabectedina con aplicación en procesos cancerosos.

▣      Semisintético: obtenidos en el laboratorio, como el ácido acetilsalicílico producido a partir del ácido salicílico de la corteza del sauce.

▣       Sintético: obtenidos mediante síntesis química completa como es el caso del ibuprofeno.

▣       Biotecnológico: en los que se modifica el material genético de las bacterias de tal manera que produzcan sustancias de interés farmacéutico como anticuerpos o ciertas hormonas humanas (insulina).

Una vez elaborado el compuesto se pasa a la denominada fase preclínica en la que se evalúa la toxicidad y actividad de los mismos tanto en células como en animales de laboratorio mediante un largo y difícil procedimiento de cribado según lo establecido en las buenas prácticas de laboratorio (BPL o GLP en inglés). Posteriormente se seleccionan unos pocos candidatos, se recopila toda la información obtenida sobre ellos con la que la compañía farmacéutica se dirigirá a la agencia reguladora del medicamento (específica en cada país) con la finalidad de poder obtener los permisos para iniciar sus ensayos en seres humanos.

Si los permisos son concedidos, los candidatos se administrarán de acuerdo a las buenas prácticas clínicas (BPC o GCP) en los denominados ensayos clínicos, iniciando de esta manera la fase clínica del proceso. Estos ensayos se dividen en tres fases:

▣      La fase 1 donde se experimenta por primera vez en humanos, se trata de ensayos con un número reducido de voluntarios sanos que se centran en la seguridad del fármaco y su distribución en el organismo.

▣      La fase 2 se lleva a cabo a mayor escala ya con pacientes que presentan la patología para la cual el medicamento ha sido diseñado, focalizándose en la eficacia del mismo y las dosis de administración.

▣      La fase 3 se realiza sobre un gran número de personas, lo que posibilita ampliar el conocimiento adquirido en la fase 2 en una mayor variedad de individuos.

Si el ensayo clínico es exitoso, procedimiento que lleva de 6-7 años, la compañía biofarmacéutica presenta una nueva solicitud a la agencia reguladora conteniendo toda la información obtenida durante los ensayos, que será sometida a una revisión minuciosa, la cual se realizará cuidadosamente durante un largo período de tiempo.

Una vez evaluados todos los datos disponibles, se aprobarán exclusivamente aquellos fármacos que sean seguros y eficaces para su uso público.

Ya autorizado, el medicamento puede pasar a ser fabricado y comercializado, pero a lo largo de su fabricación, al igual que ocurría con las normas de las fases preclínica y clínica (GLP y GCP), la agencia reguladora también somete al fármaco a una serie de requisitos estrictos conocidos como buenas prácticas de fabricación (GMP en inglés).

Aunque el resultado final de todo este proceso pueda llegar a ser algo tan sencillo como tomarse una pastilla un par de veces al día con un vaso de agua, detrás se esconde un extenso y complejo proceso en el que se pueden llegar a ver implicadas cientos de personas, durante un período total de 12-15 años y exigiendo para ello una inversión de 1.000-2.000 millones de dólares.

Fuente: UTAustinX: UT.4.01x Take Your Medicine - The Impact of Drug Development.

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2.4. Física atómica

El modelo atómico de Bohr fue uno de los primeros  modelos clásicos del átomo caracterizado porque en él los electrones orbitan alrededor del núcleo atómico, a semejanza de los planetas girando en torno al Sol.

Nos permite explicar la reactividad y los enlaces químicos de ciertos elementos, pero se trata tan sólo de un modelo aproximado, ya que los electrones se encuentran realmente en los denominados orbitales electrónicos.
Estos orbitales pueden definirse como aquellas áreas donde existe mayor probabilidad de encontrar un electrón en función de las ecuaciones matemáticas de la mecánica cuántica (ecuación de Schrödinger). Los orbitales atómicos son representados con formas relativamente complejas procedentes del hecho de que los electrones no se comportan únicamente como partículas, sino también como ondas. Por tanto, el término "órbita" del modelo de Bohr es reemplazado por el de "orbital atómico" en la descripción mecánico-cuántica.

A continuación, paso a describir cuatro conceptos fundamentales que emplea la mecánica cuántica para poder describir el estado de un electrón, pero no te preocupes, intentaré hacerlo de una manera sencilla para que puedas entenderlo, ya que mucha gente cuando lee la palabra “cuántica” suele sentir algo de recelo por la complejidad que puede conllevar intentar comprender esta rama de la física. Estos cuatro conceptos son cuatro números que indican, cada uno de ellos, una propiedad del electrón:

▣      Número cuántico principal (n): nos indica la energía del orbital, la capa y la distancia promedio del electrón al núcleo. Los valores que puede adquirir son números enteros: 1, 2, 3....

▣      Número cuántico de momento angular u orbital (l): nos muestra la “forma” del orbital, depende de n y toma valores enteros comprendidos entre 0 y (n-1).

Valor de l	Tipo de orbital	Forma del orbital
1	s	Esférica
2	p	Dos esferas achatadas
3	d	Cuatro lóbulos
4	f	Exóticas y complejas

▣      Número cuántico magnético (m_l): describe la orientación del orbital según los ejes (X, Y, Z) correspondientes a las tres dimensiones del espacio. Sus valores son enteros entre –l y +l, incluyendo el cero.

▣      Número cuántico de espín-electrónico (m_s): a diferencia de los anteriores es un número cuántico independiente que posee uno de estos dos valores: +1/2 y -1/2, los cuales, representan los dos posibles movimientos de giro del electrón, tanto en sentido horario como antihorario.

Nombre	Número cuántico	Valores permitidos
Número cuántico principal	n	1, 2, 3...
Número cuántico orbital	l	0, 1, 2, 3...n-1
Número cuántico magnético	ml	-l, (-l+1)...0...(l+1), l
Número cuántico de espín-electrónico	ms	1/2, -1/2

Imagínate que quisiéramos caracterizar una prenda de vestir, podríamos hacerlo por ejemplo, mediante estas cuatro características:

▶      Su diseño que nos indicará si se trata de un pantalón, una camisa, una chaqueta....

▶      Su talla que nos ayudará a conocer si se trata de una prenda para niños, adolescentes o adultos.

▶      Su color: blanco, rojo, negro...

▶      El tipo de tejido empleado: nylon, algodón, lana...

Con esta analogía, lo que quiero expresar es que del mismo modo que una prenda podría ser definida con las cuatro propiedades que he descrito arriba, un electrón queda caracterizado por sus cuatro números cuánticos, mediante ellos sabremos, dentro de un átomo, de qué determinado electrón estamos hablando y cuál es su posición en el espacio.

Según avanzamos en la tabla periódica, los elementos se sitúan aumentando sucesivamente en una unidad el número de electrones y cumpliendo dos principios fundamentales, que son el principio de exclusión de Pauli y la regla de Hund:

▣      El primero de ellos establece que no pueden existir dos electrones, en un mismo átomo, con sus cuatro números cuánticos iguales, es decir, no pueden estar en lo que se conoce más técnicamente como el mismo estado cuántico. Si no se cumpliese este principio el comportamiento químico de todos los elementos sería distinto y la naturaleza no sería como la conocemos.

▣      La regla de Hund es una regla empírica que enuncia que el llenado con electrones de los orbitales atómicos de igual energía se va a realizar de tal modo, que se tiende a tener el número máximo de electrones desapareados dentro de ese orbital, con el fin de proporcionar mayor estabilidad al átomo. En este sentido nos comportamos de modo similar a los electrones cuando nos subimos a un autobús. Te habrás dado cuenta que preferimos estar “desapareados” en los asientos de un bús, sin nadie junto a nosotros. Y sólo cuando ya no tenemos posibilidad de hacerlo es cuando nos sentamos al lado de otra persona, los electrones, en los orbitales atómicos, actúan de la misma manera.

Consideremos el caso del nitrógeno cuya configuración electrónica^[1] es 1s²2s²2p³, cuyos electrones se acomodan como sigue:

Puede observarse como en el caso del orbital p los electrones prefieren estar desapareados, y es que todos los orbitales en una capa (en nuestro ejemplo, la capa 2) deben encontrarse ocupados al menos por un electrón, antes de que se añada un segundo electrón a ese mismo orbital. Este hecho, y la regla de Hund que lo explica, surge con el propósito de que el átomo posea unas condiciones energéticas más estables.

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[1] Establece el modo en el que se reparten los electrones entre los distintos niveles y orbitales.

Fuente: McGraw-Hill, Física Raymond A. Serway, 1993.
            McGraw-Hill, Química Raymond Chang, 1992.

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2.3. Enlaces químicos

El enlace químico se define como aquella fuerza que une o enlaza a dos o más átomos del mismo o distinto elemento con la finalidad de constituir estructuras con un nivel superior de complejidad: las moléculas. Entre los enlaces más importantes que van a posibilitar la formación de macromoléculas biológicas, que estudiaremos con detalle posteriormente, se encuentran:

▣      Enlaces iónicos: formados entre iones con cargas opuestas. Un ejemplo clásico de este tipo de enlace lo constituye el cloruro sódico (NaCl), más comunmente conocido como sal de mesa. Esta molécula se forma por la ionización^[1] de los átomos de sodio (Na) y cloro (Cl), y la atracción de los iones resultantes.

▣      Enlaces covalentes: consisten en la compartición de electrones entre átomos para formar el enlace y satisfacer la regla del octeto^[2]. Los enlaces covalentes, a su vez, pueden dividirse en dos tipos:

1.     Enlaces covalentes polares: los electrones se encuentran desigualmente compartidos por los átomos (presentan distinta electronegatividad), de tal manera, que son más atraídos por uno de los núcleos que por el otro, con lo que una parte de la molécula se encuentra con una carga ligeramente positiva (δ+) y la otra, en cambio, ligeramente negativa (δ-). Un ejemplo sería la molécula de agua, en la que los dos átomos de hidrógeno  poseen una leve carga positiva y el oxígeno una leve carga negativa.

2.     Enlaces covalentes no polares: formados por dos átomos del mismo o diferente elemento los cuales comparten los electrones equitativamente. En el oxígeno molecular (O₂), por ejemplo, los electrones se distribuyen de manera igualitaria entre los dos átomos.

▣      Puentes de hidrógeno: interacciones débiles producidas entre el hidrógeno cargado positivamente y otros átomos (habitualmente nitrógeno y oxígeno) ligeramente negativos. Este tipo de enlace puede surgir entre distintas moléculas o dentro de la misma. Una de sus funciones más importantes es la unión de las dos hebras que constituyen la doble hélice de la molécula de ADN.

▣      Fuerzas de Van der Waals: atracciones débiles entre moléculas debidas al movimiento de electrones que producen, a su vez, ligeras fluctuaciones en las densidades electrónicas^[3] de estas moléculas, generándose así polos cargados positiva y negativamente. Contribuyen junto a los enlaces iónicos, covalentes y puentes de hidrógeno a la estructura tridimensional de las proteínas.

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[1] Fenómeno por el que se producen iones.
[2] Establece que la gran mayoría de los átomos son más estables energéticamente cuando tienen ocho electrones en su capa electrónica más externa, también conocida como capa de valencia.
[3]  Probabilidad de encontrar un electrón en una cierta región del átomo

Fuente: OpenStax College, Biology. OpenStax College. 30 May 2013.

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2.2. Algunas definiciones químicas

A continuación, voy a dar una serie de definiciones, básicas y sencillas, que nos permitan conocer los principios más fundamentales de la química atómica y que nos ayuden a entender otros conceptos que estudiaremos más adelante:

▣      Número atómico: nos indica el número de protones de un elemento concreto permitiéndonos distinguir unos de otros.

▣      Número másico: suma de protones y neutrones (los electrones se ignoran).

▣      Isótopo: aquellos átomos de un mismo elemento que conteniendo igual número de protones difieren en el número de neutrones.

▣      Masa atómica: se calcula a partir de los números másicos de los distintos isótopos de un elemento. Te daré un ejemplo de cómo se realiza su cálculo:

El Galio es un elemento químico con dos isótopos:  ⁶⁹Ga  y  ⁷¹Ga cuyas abundancias relativas son 60.2% y 39.8% respectivamente, su masa atómica es:

Masa atómica del Galio = [ (69*60.2) + (71*39.8) ] / 100 = 69.7 u, siendo u la unidad de masa atómica, la cual es aproximadamente la masa de un nucleón^[1].

▣      Radioisótopos: aquellos isótopos que consiguen una configuración electrónica más estable mediante la emisión de neutrones, protones y/o electrones.

▣      Tabla periódica: tabla en la que los elementos se hallan organizados en función de su número atómico y distribuidos en filas (períodos) y columnas (grupos).

▣      Iones: aquellos átomos que presentan mayor estabilidad cuando ganan electrones (denominados iones negativos o aniones, p. ej.: sulfuro S^2- , fluoruro F^-) o los pierden (conocidos como iones positivos o cationes, p. ej.: catión sodio Na⁺, catión plomo (Pb²⁺). 

▣      Molécula: dos o más átomos del mismo o distinto elemento químicamente unidos.

▣      Reacción química: ocurre cuando dos o más átomos se unen mediante un enlace para constituir una molécula o el proceso inverso cuando dos átomos son separados.

▣      Reactivos: sustancias empleadas al principio de una reacción química, normalmente al lado izquierdo de la misma.

▣      Productos: sustancias resultantes al final de una reacción, habitualmente en el lado derecho de la misma.

▣      Electronegatividad: se define como la tendencia del núcleo de un elemento a atraer electrones. Esta propiedad se incrementa a medida que nos desplazamos hacia arriba y hacia la derecha en la tabla periódica.

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[1] Partículas que constituyen el núcleo atómico: protones y neutrones.

Fuente: OpenStax College, Biology. OpenStax College. 30 May 2013.

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2.1. Introducción al átomo. Su estructura

La vida en su nivel más fundamental está compuesta de materia que se puede definir como cualquier sustancia que ocupa espacio y posee masa.

Iniciaremos nuestro estudio de la biología con el elemento más básico de la materia: el átomo, conoceremos su estructura, tipos, propiedades y cómo se organizan, mediante enlaces, para formar configuraciones con un nivel de complejidad superior, las denominadas moléculas.

Los átomos son los componentes estructurales de los llamados elementos químicos, los cuales, pueden definirse como aquellas formas únicas de materia que no se pueden descomponer (por reacciones químicas ordinarias) en sustancias más pequeñas, poseyendo unas propiedades físicas y químicas muy específicas.
La manera en que se designan se realiza mediante una letra mayúscula o combinación de dos letras en el caso de que la primera de ellas ya haya sido tomada por otro elemento, tales letras son denominadas símbolos químicos. Así, por ejemplo: H representa al elemento hidrógeno y He representa el elemento helio.
Los cuatro elementos más comunes en los organismos vivos, incluyendo el ser humano, son el oxígeno (O), el carbono (C), el hidrógeno (H) y el nitrógeno (N), cuyos porcentajes de presencia en los mismos son los siguientes:

Elemento	Porcentaje en seres vivos
Oxígeno	65%
Carbono	18%
Hidrógeno	10%
Nitrógeno	3%

Como acabo de mencionar, los componentes estructurales de los elementos son los denominados átomos, los cuales, son las unidades de materia más pequeñas que retienen todas sus propiedades químicas.

Las dos zonas en las que se encuentra dividido el átomo son:

▣      El núcleo, en el centro del mismo constituido por protones (p) y neutrones (n).

▣      Orbitando en torno al núcleo, los electrones (e^-) en la región más externa del átomo.

Protones y neutrones cuentan aproximadamente con la misma masa (1,67*10^-24 g) distinguiéndose por su carga eléctrica, ya que los primeros se encuentran cargados positivamente y los segundos sin carga neta.

La mayor contribución de los electrones al átomo radica en su carga, al ser igual que la del protón pero de signo contrario (negativa). Su masa, por el contrario, es muy inferior a los constituyentes del núcleo: 9,11*10^-28 g, lo que representa únicamente 1/800 de la masa atómica^[1] total.

Curiosamente, debido al pequeño tamaño de estas partículas, la inmensa mayoría de un átomo es espacio vacío ( > 99 %). Para que puedas imaginarte lo que esto supone, imagínate que el átomo tuviese el tamaño de una esfera que rodease a la torre Eiffel de 301 m. de altura, proporcionalmente, el núcleo estaría representado por el hueso de una cereza y los electrones serían puntas de alfileres.

Como consecuencia de este enorme vacío, podríamos plantearnos entonces por qué los objetos sólidos son impenetrables entre sí, y la respuesta se encuentra en la repulsión que se produce entre las capas electrónicas de los átomos, que cuentan con el mismo tipo de carga eléctrica (carga negativa).

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[1] Unidad de masa atómica (u) o dalton (Da) es aproximadamente la masa de un nucleón, ya sea un protón o neutrón y se define como la doceava parte de un átomo de carbon-12 neutro y no enlazado. Su valor equivale a 1,660*10^-27 kg.

Fuente: OpenStax College, Biology. OpenStax College. 30 May 2013.

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