4.5.2. Reproducción celular II

El ciclo celular es un conjunto de sucesos ordenados que involucran el crecimiento y la división celular para producir dos células hijas nuevas.

Las células en su camino hacia la división celular atraviesan una serie de etapas de crecimiento, replicación del DNA y división, cuidadosamente reguladas y sincronizadas con precisión con el fin de producir dos células idénticas.

Dos fases principales componen el ciclo celular: la interfase y la fase mitótica. Durante la primera, la célula crece y se replica el DNA. Mientras, en la fase mitótica, el DNA replicado y el contenido citoplasmático se separan y la célula se divide.

Interfase

La interfase es el período más largo del ciclo celular, transcurre entre dos mitosis y en ella se distinguen las siguientes fases:

▣      G1: la célula crece hasta alcanzar su tamaño crítico. Se sintetizan RNA y proteínas y se duplica el centrosoma. Si las condiciones son adecuadas, la célula sobrepasa el denominado punto de restricción (punto de control de la fase G1) y continúa a la siguiente fase.
Las células diferenciadas que no se dividen (p. ej., neuronas o células del músculo cardíaco) abandonan el ciclo celular en esta etapa y comienzan la fase G0^[1].

▣      S: se replica el DNA. De este modo, las dos células hijas heredarán el mismo genoma de la célula madre.

▣      G2: fase de reparación del DNA y preparación para la mitosis. La célula duplica su tamaño respecto a G1.

Fase mitótica

La fase mitótica es un proceso de múltiples pasos durante el cual los cromosomas duplicados se alinean, se separan y se trasladan a las dos nuevas células hijas generadas.
La primera parte de la fase mitótica se denomina cariocinesis, mitosis o división del núcleo y la segunda parte citocinesis, que consiste en la separación física de los componentes citoplasmáticos en las dos células hijas.

En la mitosis se produce el reparto equitativo del material genético, que consta, a su vez, de las siguientes etapas:

▣      Profase: la cromatina se condensa, se forma el huso mitótico^[2] y el nucleolo desaparece.

▣      Prometafase: se origina la desintegración de la envoltura nuclear. Los cromosomas se unen a los microtúbulos gracias a los cinetocoros^[3].

▣      Metafase: los cromosomas se alinean aleatoriamente en un plano denominado placa metafásica, o plano ecuatorial, a mitad de camino entre los dos polos de la célula.

▣      Anafase: se produce el acortamiento de los microtúbulos del huso que da lugar a la separación de las cromátidas hermanas.

▣      Telofase: los cromosomas se descondensan y se organiza la envoltura nuclear. Se forma el nucleolo y desaparece el huso mitótico.

En la etapa final de la fase mitótica, la citocinesis, se forma un anillo contráctil de filamentos de actina que divide el citoplasma entre las dos células hijas.

Control del ciclo celular

La duración del ciclo celular es altamente variable, incluso en las células de un mismo organismo. En los humanos varía desde unas pocas horas de las células embrionarias a una media de 2 a 5 días para las células epiteliales o el período de una vida humana completa para las células especializadas, como las células musculares cardíacas o las neuronas corticales.

También existe variación en el tiempo en el que una célula transcurre en cada fase del ciclo. Así, por ejemplo, las células humanas con un ciclo de 24 horas, pasan aproximadamente nueve horas en la fase G1, diez horas en la fase S, alrededor de cuatro horas y media en la fase G2 y aproximadamente treinta minutos en la fase M.

La regulación del tiempo en cada uno de los pasos del ciclo celular es controlada por mecanismos tanto internos como externos a la célula.

Regulación a través de eventos externos

Tanto el comienzo como la finalización del ciclo celular son activados por eventos externos a la célula cuando está a punto de comenzar el proceso de replicación.
Por ejemplo, sucesos como la muerte de una célula cercana, la liberación de hormonas promotoras del crecimiento o que la célula alcance un determinado tamaño pueden iniciar la división celular.
Independientemente del tipo de mensaje recibido, la célula recibe la señal y una serie de acontecimientos en su interior la dirigen hacia la interfase.
Partiendo de este punto inicial, debe satisfacerse cada parámetro requerido en cada fase para que el ciclo celular pueda seguir adelante.

Regulación a través de puntos de control internos

Los puntos de control del ciclo celular van a evitar que las células con errores en la duplicación o en la distribución de los cromosomas y que, por lo tanto, produzcan mutaciones, puedan continuar progresando hasta que sean solventados.

Se distinguen tres puntos de control:

▣      Punto de control G1: también denominado punto de restricción en mamíferos. Actúa cerca del final de la fase G1 y determina si se dan todos los requisitos necesarios para proceder a la división celular.
Si no se cumplen, la célula puede parar el ciclo hasta que las condiciones adversas se solucionen o puede pasar a la fase G0 y esperar señales que indiquen que las condiciones han mejorado.

▣      Punto de control G2: realiza su acción durante la transición de las etapas G2/M. Su misión más importante es asegurar que todos los cromosomas han sido replicados y esa replicación se ha producido sin daños en el DNA. Si se detectasen daños, el ciclo se para, y la célula intenta completar la replicación del DNA o repara el que está dañado.

▣      Punto de control M: también conocido como punto de control del ensamblaje del huso. Tiene lugar cerca del final de la etapa de la cariocinesis.
Determina si las cromátidas hermanas están correcta y firmemente unidas a los microtúbulos mediante los cinetocoros.

El sistema de control del ciclo celular podría asemejarse al sistema programador de una lavadora, donde la lavadora solamente prosigue con el lavado si las señales que recibe de sus sensores (puerta cerrada, niveles de agua y detergente, suministro eléctrico) son las adecuadas para continuar durante las distintas etapas del ciclo de lavado.

Moléculas reguladoras del ciclo

Además de los puntos de control, existen unas moléculas intracelulares que regulan el ciclo celular y que pueden actuar de manera individual o influyen en la actividad o en la producción de otras proteínas reguladoras.

Se distinguen dos grupos:

▣      Aquellas moléculas que promueven el progreso de la célula a la siguiente fase (regulación positiva). A su vez, se clasifican en dos tipos de proteínas: ciclinas^[4] y quinasas dependientes de ciclinas (CDKs)^[5].

▣      El segundo grupo de moléculas reguladoras son los reguladores negativos que se encargan de parar el ciclo celular. Las mejores conocidas de todas ellas son las proteínas del retinoblastoma (Rb), p53 y p21.
La proteína del retinoblastoma es una proteína supresora de tumores que se encuentra alterada en muchos tipos de cáncer (próstata, mama), pero es del cáncer de retina de donde toma su nombre.
La proteína p21 inhibe el ciclo celular, estando sus niveles controlados, a su vez, por la proteína p53 que regula el crecimiento celular y controla los daños en el DNA, parando el ciclo en su caso, pudiendo inducir apoptosis.

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[1] Fase de quiescencia (inactividad) permanente o temporal en la que se detiene el ciclo celular.
[2] Conjunto de microtúbulos cuya función es posibilitar la migración y correcta separación de los cromosomas durante la mitosis.
[3] Estructuras proteicas cuya función es iniciar, controlar y supervisar los movimientos de los cromosomas durante la división celular.
[4] Proteínas sintetizadas en la interfase y destruidas al final de la mitosis en cada ciclo. Regulan la actividad enzimática de las CDKs.
[5] Enzimas que activan o inactivan otras proteínas fosforilándolas (añadiéndoles grupos fosfatos).

Fuentes: OpenStax College, Biology. OpenStax College. 30 May 2013.
              http://www.biocancer.com/journal/1219/41-regulacion-positiva-del-ciclo-celular
              http://www.pucmmsti.edu.do/websise/estudiante/materias/201120122/ST-BIO-112-T-003/04.%20Regulacion%20del%20ciclo%
              20celular%20Apoptosis%20Cancer%20%20.pdf
              http://bio3400.nicerweb.com/Locked/media/ch02/interphase.html
              http://www.slideshare.net/obessionforu/cell-cycle-and-molecular-basis-of-cancer
              http://biologicalexceptions.blogspot.com.es/2013_01_01_archive.html
              http://gleesonbiology.pbworks.com/w/page/7537859/C9
              http://www.bioscirep.org/content/30/4/243

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4.5.1. Reproducción celular I

El ser humano, como cualquier otro organismo que se reproduce sexualmente, comienza la vida a partir de un cigoto u óvulo fertilizado.
Posteriormente, ocurren miles de millones de divisiones celulares de una manera controlada para dar lugar a un ser humano multicelular complejo, o lo que es lo mismo, una única célula es el ancestro común del resto de células del organismo.
Aún cuando un ser vivo se ha desarrollado por completo, la división celular sigue siendo necesaria para el crecimiento, mantenimiento y reparación de sus células y tejidos. Esta división se encuentra estrictamente regulada para evitar consecuencias que pudieran ser fatales para la vida de ese organismo.

División celular

La reproducción celular por medio del ciclo celular constituye el fundamento que permite la continuidad de la vida de una célula a otra. Este ciclo, que se halla fuertemente regulado, describe las etapas de la vida de una célula desde la división de una sola célula madre hasta la producción de dos células hijas nuevas.

Antes de continuar con el proceso de reproducción celular, es necesario conocer ciertos conceptos acerca de la estructura y función de la información genética de una célula.
El número de cromosomas^[1] de las células eucariotas varía dependiendo de la especie. En el caso del ser humano, sus células corporales (células somáticas) tienen 46 cromosomas, mientras que las células sexuales o gametos (óvulos y espermatozoides) tienen 23 cada uno.
Las células somáticas contienen dos series de cromosomas (2n^[2]) en una configuración conocida como diploide.
Los gametos que poseen un único conjunto de cromosomas se designan 1n y se conocen como células haploides.

Los genes (unidades funcionales de los cromosomas) determinan unas características concretas al codificar ciertas proteínas específicas, siendo los rasgos las variaciones de dichas características. Por ejemplo, el color de los ojos es una característica con unos rasgos que pueden ser marrones, azules o verdes.
Estos rasgos en un individuo van a estar establecidos por los genes heredados de cada padre.

Si se desplegase el DNA de los 46 cromosomas de una célula humana de extremo a extremo, mediría en torno a los dos metros con un diámetro de 2 nm. Considerando que una célula típica tiene un tamaño de 10 μm, el DNA debe compactarse fuertemente para caber en el núcleo celular y debe ser rápidamente accesible para que los genes sean expresados.

Durante varias fases del ciclo celular, las largas cadenas de DNA se hallan altamente condensadas en cromosomas. Existen diversos mecanismos por los que los cromosomas son compactados, interviniendo en todos ellos varias clases de proteínas que ayudan a la organización y empaquetamiento del DNA cromosómico.

En el primer nivel de compactación del DNA, éste se encuentra fuertemente empaquetado en torno a un núcleo de ocho proteínas estructurales (histonas) a intervalos regulares a lo largo del cromosoma, formando la denominada cromatina.
La unidad fundamental de organización de la cromatina en las células eucariotas es el nucleosoma, formado por un fragmento de DNA de unos 200 pb (pares de bases) y un octámero (grupo de ocho) de histonas. Esta estructura compacta siete veces la molécula de DNA y su aspecto al microscopio electrónico es el de un ‘collar de cuentas’ con un espesor de 10 nm.

En el segundo nivel de compactación, fibras de nucleosomas de 10 nm y el DNA espaciador^[3] se enrollan en fibras de 30 nm (compactación de 50 veces respecto a la molécula de DNA).

En el tercer nivel, se emplean proteínas fibrosas para compactar la cromatina dando lugar a bucles de 250-400 nm de longitud. Estas proteínas aseguran que cada cromosoma en la fase de no división celular ocupe una zona determinada del núcleo sin que se solapen con los otros.

Los niveles superiores de organización se encuentran en las cromátidas (700 nm - 1 μm de espesor), que al unirse dos de ellas, a través de una región denominada centrómero, forman los cromosomas metafásicos^[4].

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[1] Estructuras altamente organizadas formadas por DNA y proteínas, que contienen la mayor parte de la información genética de un individuo.
[2] n indica el número de series de cromosomas..
[3] Regiones de DNA que no se transcriben y se localizan entre genes que sí lo hacen.
[4] Metafase: segunda fase de la mitosis (división celular) en la que desaparece la membrana nuclear y los cromosomas se sitúan en el plano ecuatorial de la célula.

Fuentes: OpenStax College, Biology. OpenStax College. 30 May 2013.
              https://www.quora.com/What-are-the-differences-between-chromosomes-chromatids-and-chromatin
              https://burningscience.wordpress.com/biology/dna-structure-and-replication/
              http://27.109.7.67:1111/econtent/cell-communication/principles-part-3.php
              https://www.quora.com/What-are-the-differences-between-chromosomes-chromatids-and-chromatin

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1.6. Medicina personalizada

En los últimos años, la definición de fármaco exitoso ha cambiado. La época en la que un medicamento era un éxito de ventas ha finalizado, puesto que ya no tenemos enfermedades que puedan ser tratadas con un único fármaco. Y al mismo tiempo, los pacientes y mercados exigen medicinas más eficaces.
Pero esta demanda se hace cada vez más difícil de cumplir, ya que nuestro entendimiento de las enfermedades se hace más y más complejo, a lo que hay que añadir presiones externas (por parte de agencias reguladoras, de instituciones financieras, de los gobiernos e incluso de científicos) para alcanzar los mejores resultados clínicos.
Luego, ¿cómo es posible producir nuevos fármacos cuando sus costes de desarrollo se incrementan año tras año y es más complicado crearlos con un beneficio clínico para los pacientes?

Para ello la ciencia nos ha proporcionado nuevas herramientas, como la capacidad de mapear el genoma humano (a un coste cada vez inferior) y de este modo, entender la expresión de diferentes proteínas en respuesta a diferentes enfermedades.
Como consecuencia, existe la idea de que la medicina personalizada, que utiliza este nuevo tipo de herramientas, pueda conducir hacia nuevas soluciones en el proceso de desarrollo de fármacos, medicamentos específicos que sean más eficaces e incluso más seguros.

Pero, ¿cómo se define un medicamento personalizado?, por medicina personalizada se entiende aquel tratamiento médico diseñado a la medida de las características individuales de cada paciente. Se espera que, tanto en sus tratamientos preventivos como terapéuticos, actúen exclusivamente en aquellos pacientes que puedan beneficiarse realmente de estas terapias, evitando usarse en otros que no vean ningún tipo de beneficio en su administración.
Al actuar de esta manera, no sólo se mejora la capacidad para tratar enfermedades, sino también, potencialmente, implica un ahorro económico en el proceso.

En la medicina personalizada se distinguen tres categorías:

▣      Diagnóstico: productos que pueden diagnosticar el riesgo de padecer una enfermedad, la presencia real de una enfermedad en un individuo, o incluso guiar el tratamiento en personas que ya han sido diagnosticadas con una afección específica.

▣      Pruebas diagnósticas con fines terapéuticos: en esta categoría se trabaja codo con codo con un tratamiento farmacológico, indicando al médico acerca del tipo de medicamentos que un paciente en particular debería recibir.

▣      Herramientas de cribado: poseen la finalidad de detectar enfermedades en etapas tempranas, lo que permite una intervención rápida con la esperanza de reducir los efectos provocados por la enfermedad.

Idealmente, lo que interesaría es hallar la manera de evaluar el riesgo de una persona a una enfermedad o su respuesta a cierto tratamiento antes incluso de administrárselo.
Con la medicina personalizada seríamos capaces de conocer de antemano qué personas responderían a un fármaco específico y cuáles no, quienes presentarían graves efectos secundarios y cuáles no, quienes lo precisarían en una fase más temprana y quienes en una fase más tardía, todo ello con el objetivo de obtener los mejores resultados posibles en cada individuo.

La medicina personalizada ha experimentado un espectacular crecimiento en los últimos años pasando de 13 productos comercializados en el año 2006 a 72 en el año 2011.
En la actualidad, el 94% de las compañías biofarmacéuticas están investigando en medicina personalizada, ya que son conscientes de que su uso como herramienta de investigación o su utilización junto con un producto comercializado puede realmente mejorar el potencial que ese fármaco tenga en los pacientes.
Así mismo, sus ventas también se han visto incrementadas alcanzando una cifra anual de 30.000 millones de dólares de este tipo de productos en los USA.

Entre los productos pertenecientes a la medicina personalizada que son actualmente empleados por los médicos para tratar a sus pacientes destacan:

▣      La prueba BRACAnalysis que identifica mutaciones potenciales en los genes BRCA1 y BRCA2 responsables de la mayoría de cánceres hereditarios de mama y ovario. Dependiendo de la existencia o no de esas mutaciones se determina la probabilidad del paciente a desarrollar estos tipos de cáncer en el futuro, y en función de ello guiar también en la toma de decisiones a otros miembros familiares.

▣      Prueba Oncotype DX es una prueba de 21 genes que predice la probabilidad de beneficiarse de la quimioterapia y el riesgo de recurrencia del cáncer en los próximos 10 años.

▣      PreDX es un test sanguíneo que estudia los niveles de siete marcadores de progresión de la diabetes en sangre. Estos marcadores están relacionados con la calidad del tejido adiposo, el estado inflamatorio pancreático y el metabolismo de la glucosa.

Entre los beneficios actuales aportados por la medicina personalizada se encuentran:

▣      Una reducción del 34% en la quimioterapia aplicada a mujeres que padecen cáncer de mama y que previamente al tratamiento se han realizado un test genético.

▣      Hasta 17.000 derrames cerebrales podrían prevenirse anualmente en aquellos pacientes que son propensos a ello al administrarles la dosis apropiada de warfarina^[1] siempre y cuando el correspondiente test genético se lleve a cabo.

▣      Un ahorro por encima de los 600 millones anuales en el sistema sanitario de los Estados Unidos si los pacientes que presentasen cáncer colorrectal con metástasis recibiesen el test del gen KRAS^[2] anterior a su tratamiento.

▣      Desarrollo de nuevas herramientas de diagnóstico que pueden ayudar de diversas maneras en el proceso de desarrollo de fármacos. Así, si las compañías farmacéuticas conocen con anterioridad qué pacientes responderán mejor a un ensayo clínico, se obtendrán mejores resultados en dicho estudio.

Nos encontramos todavía en las primeras etapas de la medicina personalizada con un largo camino por recorrer durante los próximos años. La medicina personalizada nos ayudará a entender mejor las afecciones asociadas con distintas enfermedades, la identificación de nuevas dianas terapéuticas, la reducción de efectos secundarios y al incorporarla en nuestros experimentos y método de investigación se producirán innovaciones en el proceso de descubrimiento de nuevos medicamentos.

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[1] Anticoagulante empleado en la prevención de trómbolos y émbolos. 
[2] Gen que elabora la proteína KRAS que participa en las vías de señalización celular, en el crecimiento celular y la apoptosis. 

Fuentes: UTAustinX: UT.4.01x Take Your Medicine - The Impact of Drug Development.
              http://www.patia.com.mx/braca.html
              https://breast-cancer.oncotypedx.com/es-MX/Professional-Invasive/WhatIsTheOncotypeDXBreastCancerTest.aspx
              http://www.tuorigen.cl/index.php/preguntas-frecuentes
              http://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionario?cdrid=652256
              http://www.lampadia.com/analisis/tecnologia/medicina-del-futuro-despliegue-de-un-nuevo-paradigma/

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4.4. Comunicación celular

Del mismo modo que la organización social depende de la comunicación entre los individuos que constituyen esa sociedad y sin ella, la sociedad se desmoronaría, las células han de ser capaces de interactuar con su ambiente.

Con el fin de responder a los estímulos externos, las células han desarrollado complejos mecanismos de comunicación con los que pueden recibir mensajes, transferir la información a través de la membrana plasmática y producir posteriormente cambios dentro de la célula en respuesta a esos mensajes.

En los organismos multicelulares, las células envían y reciben constantemente mensajes para coordinar las acciones de células, tejidos y órganos distantes. La habilidad de mandar mensajes eficaz y rápidamente permite a las células coordinar y ajustar sus funciones.
Esta capacidad que desarrollaron las células individuales para comunicarse mediante señales químicas fue un hecho fundamental para la evolución de los organismos multicelulares.

Moléculas señalizadoras y receptores celulares

Las células se van a relacionar tanto por señalización intercelular (comunicación entre células) como por señalización intracelular (comunicación dentro de la célula).
Las células señalizadoras se encargan de secretar ligandos^[1] o se unen a las células objetivo o diana, iniciando una cadena de eventos en ellas.

Las cuatro categorías en las que se divide la señalización en los organismos multicelulares son: señalización endocrina, autocrina, paracrina y directa mediante uniones de hendidura (señales yuxtacrinas).
La señalización endocrina se lleva a cabo a grandes distancias a través del flujo sanguíneo gracias a la acción de hormonas.
En la señalización autocrina, las señales son recibidas por la misma célula que envía la señal u otras células cercanas del mismo tipo.
La señalización paracrina también ocurre a distancias cortas bajo la acción de ligandos que viajan por el medio líquido del espacio intercelular.
Por último, las uniones de hendidura permiten a las moléculas señalizadoras circular entre células vecinas.

Tipos de receptores

Los receptores son proteínas ubicadas dentro de la célula diana o en su superficie que se unen al ligando, dividiéndose en dos tipos: receptores internos y receptores superficiales.

Los primeros se localizan en el citoplasma de la célula adhiriéndose a la molécula ligando que atraviesa la membrana celular. Estos complejos receptor-ligando se desplazan hasta el núcleo e interactúan directamente con el DNA celular.

Los receptores superficiales transmiten una señal desde el exterior de la célula al citoplasma. Constan de tres partes principales: una región ubicada fuera de la célula para la unión del ligando (denominada dominio extracelular), una zona central hidrofóbica localizada en la membrana y en tercer lugar el dominio intracelular situado dentro de la célula.

Este tipo de receptores se dividen en tres categorías:

▣      Los receptores ligados a canales iónicos^[2]. Cuando se asocian a sus ligandos forman un poro que atraviesa la membrana plasmática y por el cual pueden pasar ciertos iones.

▣      Receptores acoplados a proteínas G. Interactúan con las proteínas G^[3] en la cara citoplasmática de la membrana celular.
Una vez que la proteína G se une al receptor, el compuesto resultante activa la proteína G, la cual libera GDP^[4] y recoge GTP^[5], interaccionando con otras enzimas o canales iónicos para transmitir una señal.

▣      Receptores acoplados a enzimas. Transmiten la señal de las enzimas membranales desde el exterior de la célula al dominio intracelular (extremo del receptor dentro de la célula). La unión con el ligando causa la activación de esa enzima.

Los pequeños ligandos hidrofóbicos (p.ej., esteroides) son capaces de penetrar la membrana celular y adherirse a los receptores internos.
Los ligandos hidrofílicos (solubles en agua), por el contrario, son incapaces de atravesar la membrana, por lo que se asocian con los receptores superficiales los cuales se encargan de transmitir la señal al interior de la célula.

Propagación de la señal

La unión del ligando al receptor permite la transducción^[6] de la señal a través de la célula.
A la cadena de eventos encargada de transmitir la señal se le denomina 'ruta o cascada de señalización', las cuales, a menudo son muy complejas como consecuencia de la interacción entre diferentes proteínas.
Uno de los componentes más importantes en estos procesos es la fosforilación de las moléculas por medio de unas enzimas conocidas como quinasas^[7].
La fosforilación añade un grupo fosfato a los residuos (cadenas R) de los aminoácidos serina, treonina y tirosina, activando o inactivando la proteína de la que forman parte o alterando su forma. También, pequeñas moléculas como los nucleótidos pueden ser fosforiladas.

Una vez se ha producido la activación de un receptor, se propaga una señal dentro de la célula a lo largo del citoplasma al alterar el comportamiento de ciertas proteínas celulares. Estas señales son liberadas por los denominados segundos mensajeros que son pequeñas moléculas no proteicas, entre las que destacan el AMP cíclico (cAMP), los iones calcio (Ca²⁺), el inositol trifosfato (IP₃) y el diacilglicerol (DAG).

Respuesta a la señal

El inicio de las rutas o vías de señalización se produce como respuesta a estímulos externos. Los resultados a estas respuestas son muy variados y pueden adoptar muy diversas formas dependiendo del tipo de célula involucrada, así como de las condiciones internas y externas.
Entre estos efectos encontramos el crecimiento celular, la síntesis de proteínas, cambios en el metabolismo de la célula e incluso la muerte celular.

Pero las rutas de señalización van a ejercer su mayor efecto sobre la célula al iniciar la expresión génica^[8] y todo ello se realiza gracias a una diversa variedad de métodos.
Así, algunas vías activan enzimas que interactúan con factores de transcripción del RNA y otras regulan la traducción de proteínas a partir del mRNA.
Otras vías, en cambio, actúan sobre el metabolismo celular, p. ej., van a permitir que las células musculares puedan transmitir sus señales de requerimiento de energía (en forma de glucosa) para desempeñar sus funciones.

Las rutas de señalización también juegan un papel muy importante en el crecimiento celular, el cual es casi siempre estimulado por señales externas, llamadas 'factores de crecimiento' (tipos de ligando que se unen con los receptores celulares superficiales).
Un crecimiento celular descontrolado conduce al cáncer, cuyo origen, a menudo, radica en las mutaciones que presentan los genes encargados de codificar las proteínas que forman parte de las vías de señalización.

Cuando una célula resulta dañada, no es necesaria o es potencialmente peligrosa para el organismo debe iniciar el mecanismo que desencadena la muerte celular programada o apoptosis. La apoptosis permite a la célula morir de un modo controlado, evitando la liberación de moléculas potencialmente dañinas, al contrario de lo que sucede en la muerte descontrolada o necrosis.
La señalización celular se va a encargar de asegurar el proceso de la apoptosis con el fin de que se produzca el desmantelamiento de la célula de una manera organizada, así como el reciclaje eficiente de los componentes de la célula muerta.

La finalización de la cascada de señalización es muy importante para que la respuesta a la señal sea la apropiada tanto en tiempo como en intensidad.
Dos de las formas más comunes de terminar la señalización dentro de las células se produce gracias a la degradación de las moléculas señalizadoras y la desfosforilación de productos intermedios de la ruta (previamente fosforilados) a través de la acción de la enzima fosfatasa^[9].

Algunas de las señales anormales que se originan en las células tumorales son una buena prueba de que la finalización de una señal en el momento oportuno es tan importante como el inicio de la misma.

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[1] Pequeñas moléculas volátiles o solubles que se unen a otras moléculas específicas (receptores) liberando una señal en el proceso.
[2] Receptores superficiales en los canales de las membranas plasmáticas que se abren cuando un ligando se adhiere a su dominio extracelular (extremo del receptor fuera de la célula).
[3] Son transductores de señal que llevan información desde el receptor hasta las proteínas efectoras.
[4] El guanosín difosfato es un nucleótido difosfato. Producto de la defosforilación del GTP.
[5] El guanosín trifosfato es un nucleótido de guanina que contiene tres grupos fosfatos usado en el metabolismo celular. 
[6] Transmisión de la señal desde el exterior de la célula a su interior.
[7] Enzimas que catalizan la transferencia de un grupo fosfato del ATP a otra molécula.
[8] Proceso por el que las células transforman la información codificada por los ácidos nucleicos en las proteínas necesarias para su desarrollo y funcionamiento.
[9] Enzima encargada de eliminar el grupo fosfato de una molécula que ha sido anteriormente fosforilada.

Fuentes: OpenStax College, Biology. OpenStax College. 30 May 2013.
              http://mol-biol4masters.masters.grkraj.org/html/Cellular_Signal_Transduction1-Cells_And_Signals.htm 
              http://27.109.7.67:1111/econtent/cell-communication/principles-part-3.php
              http://www.scq.ubc.ca/protein-phosphorylation-a-global-regulator-of-cellular-activity/
              http://medicinembbs.blogspot.com.es/2011/03/programmed-cell-death-apoptosis.html

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1.5. Control de calidad en la industria farmacéutica

El control de calidad es empleado en todas y cada una de las etapas del proceso de desarrollo de un medicamento. Se encarga de garantizar que el producto farmacéutico cumpla unos criterios de alta seguridad, calidad y eficacia.
La palabra ‘calidad’ se refiere a las características de un producto desde un punto de vista cuantitativo y cualitativo, aludiendo tanto a la calidad del proceso de fabricación como al producto en sí mismo.
La palabra ‘control’ implica un procedimiento por el cual se comprueba que la producción se está realizando de acuerdo a un plan específico cumpliéndose los estándares previamente establecidos.

La industria farmacéutica es responsable del diseño, examen y producción de la forma farmacéutica en la que se va a administrar el medicamento, la cual debe cumplir ciertos requisitos de seguridad, pureza, estabilidad, uniformidad de su contenido y disponibilidad fisiológica para el consumidor.

El mantenimiento de la calidad de un fármaco depende de todas y cada una de las personas y equipos que intervienen en su desarrollo. El control de calidad de una compañía desempeña una supervisión estricta en cada una de las partes de las etapas del proceso, con el fin de que el producto final alcance la máxima calidad. El departamento responsable se encarga de monitorizar los registros, procedimientos, sistemas, instalaciones, personal y análisis que se llevan a cabo en el proceso de desarrollo y producción de un producto farmacéutico.

Variaciones en la calidad del fármaco pueden ocurrir a lo largo de todo el proceso, desde la recepción de las materias primas hasta el empaquetado del producto final y el riesgo de que suceda se incrementa a medida que el método de fabricación se hace más complicado. Entre las fuentes más comunes que originan una variación en la calidad del producto se hallan:

▣      Métodos:

Negligencia en el procedimiento
Procedimiento erróneo
Procedimiento inadecuado

▣      Materiales:

Variaciones entre los proveedores de la misma sustancia
Variaciones entre los lotes del mismo proveedor
Variaciones dentro de un lote.

▣      Personal:

Condiciones de trabajo inapropiadas
Formación inadecuada
Falta de interés y atención
Fatiga y despreocupación

Los errores pueden ser controlados, minimizados o eliminados mediante el control del material, su empaquetado y bajo la acción de las buenas prácticas de fabricación (BPF, GMP en inglés).

El control del material comienza justo después de su recepción. Las sustancias activas, excipientes, materiales de empaquetado y soportes impresos se almacenan de manera apropiada y clasificados alfabéticamente o dependiendo de su naturaleza física.
En el caso de los constituyentes activos se comprueba su porcentaje de pureza, adulteración, fecha de caducidad y número de lote.
Para los materiales de envasado e impresión se coteja color, peso y gramaje de las etiquetas y cartones.

Control en las prácticas de fabricación

En el proceso de fabricación para alcanzar la máxima calidad se efectúan los controles pertinentes en los siguientes elementos:
- Personal
- Equipos e instalaciones
- Control de los registros
- Control del proceso de producción

▣      Personal

El personal ha de estar convenientemente formado y capacitado para trabajar en la industria farmacéutica.
Deben recibir formación continua adecuada al puesto que ocupan.
Deben ser alertados de los riesgos y responsabilidad en sus puestos de trabajo.
El trabajo desempeñado por todos los trabajadores ha de ser examinado por personal jerárquicamente superior, altamente formado y con gran experiencia.
Los supervisores han de estar siempre disponibles en caso de cualquier problema o contingencia.

▣      Equipo e instalaciones

Los equipos y edificios empleados en el almacenamiento, proceso, examen y empaquetado deben contar con el diseño, tamaño y condiciones adecuadas de ubicación y construcción.
La superficie de los equipos utilizados debe ser no reactiva y no absorbente.
Los equipos han de ser construidos e instalados de tal manera que sean fáciles de reemplazar, limpiar y operar con ellos.
En el caso de los edificios han de estar libres de cualquier tipo de contaminación.

▣      Control de los registros

Entre los controles de los registros encontramos los correspondientes a la formulación del fármaco y la producción de lotes.

El registro de la formulación del medicamento debe contener:
- Nombre del producto y forma de dosificación.
- Lista completa de ingredientes incluyendo excipientes.
- Calidad por peso o volumen de cada ingrediente.
- Estándares o especificaciones de cada ingrediente.
- Instrucciones de fabricación y control, especificaciones y precauciones.
- Descripción completa de recipientes, envases, etiquetado y materiales de empaquetado.

El registro de producción de lotes debe poseer, en cambio, la siguiente información:
- Número de lote.
- Número de código.
- Fecha de fabricación.
- Fecha de caducidad.

▣      Control del proceso de producción

Los procesos de fabricación se ejecutan desde la recepción del material hasta la entrega del producto final de acuerdo con una serie de normas previamente establecidas.
Al Departamento de Producción se entrega la denominada Fórmula Maestra que contiene una lista completa de todos los componentes del fármaco junto con sus cantidades, procedimientos, equipos y precauciones a tomar en su producción.

Todos esos ingredientes son reexaminados y testados en el laboratorio.
Algunos de estos análisis se desarrollan durante el mismo proceso de producción, es el llamado “Control de Calidad en Proceso” (IPQC en inglés) que se encuentra bajo supervisión del Departamento de Control de Calidad.
Los exámenes de IPQC varían dependiendo de la forma de dosificación del medicamento (tabletas, jarabes, formas semisólidas, inyectables...).

Control de envasado

Cuando el producto llega a la sección de embalaje, se empaqueta en sus envases correspondientes teniendo cuidado de no cometer errores en su etiquetado y número de lote.
Se emplea un material de envasado u otro en función de la naturaleza y distribución del producto.

Control de distribución

Las responsabilidades del Departamento de Control de Calidad no finalizan cuando se distribuye el producto farmacéutico en el mercado.
Este departamento se encarga de registrar muestras de cada lote y se almacenan durante años con el propósito de examinarse o analizarse en caso de necesidad o demanda.

Organización del control de calidad

De manera general existen cinco departamentos en el Control de Calidad:

▣      Departamento analítico

La calidad del producto final radica en la calidad de las materias primas utilizadas en el proceso de fabricación. Este departamento es el responsable de analizarlas y que el fármaco cumpla con un conjunto de especificaciones para mantener la calidad del mismo entre las que encontramos: solubilidad, tensión superficial, forma cristalina, viscosidad...

▣      Laboratorio de análisis químico

Las propiedades físico-químicas de cada lote de materias primas y de productos finales son testadas en este laboratorio.
Este laboratorio ha de estar localizado en un área aislada de ruidos y vibraciones y contar con el equipo adecuado para desempeñar una gran diversidad de exámenes químicos.

▣      Laboratorio de análisis biológico

Este tipo de tests no se reduce únicamente a los productos conocidos como biológicos dentro de la industria farmacéutica, sino a una amplia gama de productos como los parenterales que requieren pruebas de esterilidad y detección de pirógenos^[1] antes de su comercialización.

▣      Oficina central

La oficina central lleva a cabo la evaluación de los voluminosos registros generados a lo largo de todas las etapas de fabricación y envasado. Estos registros contienen un informe completo de las características de cada lote producido y distribuido en el mercado, lo que facilita a este grupo investigar las reclamaciones recibidas por los clientes concernientes a la calidad del producto.

▣      Inspección y comprobación

Finalmente, los Inspectores del Departamento de Control de Calidad se responsabilizan de la selección de muestras de las materias primas recibidas y productos finales para su inspección.

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[1] Agentes productores de fiebre.

Fuentes: http://thepharmacistpharma.blogspot.com.es/2009/03/quality-control-procedure-in.html
              http://www.ancalmo.com/moderno-laboratorio-control-de-calidad/
              http://controldecalidadifv.blogspot.com.es/
              http://www.aemps.gob.es/industria/inspeccionNCF/guiaNCF/docs/reqBasicosMed/04_capitulo-1b.pdf

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4.3.2. Respiración celular II: Fosforilación oxidativa

La mayoría del ATP generado durante el catabolismo aeróbico de la glucosa no procede de las dos rutas anteriores (glucólisis y ciclo de Krebs), sino más bien del movimiento de electrones a través de una serie de transportadores de electrones que se someten a reacciones redox, lo cual causa una acumulación de iones hidrógeno dentro de la matriz mitocondrial.

Como consecuencia, se forma un gradiente de concentración en el que iones de hidrógeno se difunden fuera del espacio de la matriz al ser capaces de atravesarla con la ayuda del complejo ATP sintasa^[1]. La corriente de iones de hidrógeno potencia la acción catalítica de la ATP sintasa, la cual fosforila ADP, produciendo ATP.

Cadena de transporte de electrones

La cadena de transporte de electrones es el último componente de la respiración aeróbica y la única etapa del metabolismo de la glucosa que emplea oxígeno atmosférico.
Este oxígeno se usa como el aceptor final de los electrones que han sido suprimidos de los compuestos intermedios en el catabolismo de la glucosa.

La cadena de transporte de electrones se componen de cuatro grandes complejos multiproteicos (denominados complejos I-IV) insertados en la membrana interior mitocondrial y dos pequeños transportadores de electrones que los trasladan (electrones) entre ellos.

Los electrones intervienen en una serie de reacciones redox en las que se emplea energía libre para transportar iones de hidrógeno a través de la membrana gracias al papel de la enzima ATP sintasa. Este proceso contribuye al gradiente usado en la quimiosmosis (difusión de iones a través de una membrana) que genera el 90% del ATP creado durante el metabolismo aeróbico de la glucosa.

Los electrones que toman parte en la cadena de transporte van perdiendo su energía gradualmente, por lo que para completarla se aportan a ella electrones de alta energía procedentes de los compuestos NADH o FADH₂ del proceso anterior (ciclo de Krebs).

Al final de esta ruta metabólica, los electrones van a reducir moléculas de oxígeno a iones de oxígeno y los electrones extras de estos iones atraen iones de hidrógeno (protones) del medio circundante, dando como resultado moléculas de agua que junto con el ATP son los productos finales de la cadena de transporte de electrones.

El número de moléculas generadas durante el catabolismo de la glucosa varía en función de factores como el número de iones de hidrógeno que los complejos de la cadena de electrones bombean a través de la membrana mitocondrial, el transporte de electrones o del uso para otros propósitos de los compuestos intermedios producidos en estas rutas.

Metabolismo sin oxígeno

En la respiración aeróbica, el aceptor final de electrones es la molécula de oxígeno y se produce ATP gracias a los electrones de alta energía transportados a la cadena de transporte por las moléculas NADH o FADH₂.

Si la respiración aeróbica no tiene lugar, el NADH debe ser re-oxidado a NAD⁺ para su reutilización como portador de electrones y de este modo la ruta glucolítica continúe.
Los organismos vivos emplean dos mecanismos distintos para lograrlo:

▣      Pueden usar como aceptor final de electrones una molécula orgánica para regenerar NAD⁺ a partir de NADH en un proceso denominado fermentación. Una de las fermentaciones más famosas es la del ácido láctico, utilizada por los glóbulos rojos en los músculos esqueléticos de los mamíferos cuando carecen del aporte necesario de oxígeno para continuar la respiración aeróbica.

▣      La segunda opción es utilizar una molécula inorgánica en su lugar.

En ambos métodos, los organismos transforman energía para su uso en la ausencia de oxígeno y se conocen con el nombre de respiración celular anaeróbica.

Regulación de la respiración celular

La respiración celular debe regularse con el fin de que se suministren las cantidades de energía requeridas en cada momento en forma de ATP.
La célula debe regular, por tanto, su metabolismo y para ello cuenta con una variedad de mecanismos.
Por ejemplo, la entrada de glucosa a la célula es controlada por unas proteínas de transporte (transportadores GLUT) que ayudan a la glucosa a atravesar la membrana celular. Pero la mayor parte del control de los procesos de respiración se consigue mediante aquellas enzimas específicas que actúan en cada una de las rutas.
Estas enzimas responden sobre todo a los niveles disponibles de los nucleósidos ATP, ADP, AMP, NAD⁺ y FAD, los cuales, a su vez, incrementan o disminuyen la actividad de las enzimas en aquellas rutas en la que intervienen.

Hemos estudiado que el metabolismo de la glucosa es el encargado de proveer energía a las células vivas. Sin embargo, los seres vivos consumen en sus dietas una gran variedad de nutrientes diferentes a la glucosa. ¿Cómo terminan, por tanto, los diversos alimentos que consumimos en ATP en las células?
Ello es debido a que las rutas catabólicas de los lípidos, proteínas y carbohidratos están conectadas a la larga con las rutas de la glucólisis y el ciclo del ácido cítrico.
Estas rutas no son ciclos cerrados, sino que muchos de los sustratos, productos intermedios y finales se utilizan como reactivos en otras de ellas.

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[1] Es un complejo proteico (enzima) transmembranal que cataliza la síntesis de ATP mediante la energía suministrada por un flujo de protones (H⁺) y al añadir un grupo fosfato al ADP. 

Fuentes: OpenStax College, Biology. OpenStax College. 30 May 2013.
              https://chelseaharripersad.wordpress.com/2013/04/13/the-electron-transport-chain/
              http://healthylifemed.com/aerobic-vs-anaerobic-respiration/
              https://adapaproject.org/bbk_temp/tiki-index.php?page=Leaf%3A+Why+do+cells+need+fermentation+to+continue+glycolysis%3F
              http://163.178.103.176/Fisiologia/general/dinamica/FG05_17a.jpg

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