El conjunto de complejos farmacológicos que superan la fase de cribado ha de ser reducido y optimizado según una serie de criterios clave.
Para llevar a cabo una mayor reducción en el número de candidatos los investigadores caracterizan la manera en la que se adhieren a sus blancos. Este proceso de optimización es, por tanto, aplicable solamente en el primero de los enfoques estudiado en la anterior entrada, basado en dianas biológicas.
En el segundo de ellos, el fenotípico, su validación resulta bastante difícil de realizar debido al conocimiento limitado del mecanismo de acción de los compuestos.
Entre los factores más importantes relacionados con el acoplamiento o unión entre los fármacos y las moléculas diana encontramos:
Para llevar a cabo una mayor reducción en el número de candidatos los investigadores caracterizan la manera en la que se adhieren a sus blancos. Este proceso de optimización es, por tanto, aplicable solamente en el primero de los enfoques estudiado en la anterior entrada, basado en dianas biológicas.
En el segundo de ellos, el fenotípico, su validación resulta bastante difícil de realizar debido al conocimiento limitado del mecanismo de acción de los compuestos.
Entre los factores más importantes relacionados con el acoplamiento o unión entre los fármacos y las moléculas diana encontramos:
▣ El grado de afinidad que el complejo tenga con el blanco biológico.
▣ A cuántos blancos diferentes puede el fármaco unirse.
▣ Durante cuánto tiempo puede el compuesto permanecer adherido a la diana.
Estos criterios ayudarán a determinar cuál es la dosis más eficaz del fármaco y cualquier efecto secundario no deseado que pueda surgir.
Además, han de eliminarse los candidatos que presenten toxicidad en niveles terapéuticos, los que puedan ser inestables químicamente en solución o estado sólido y aquellos que sean sumamente costosos de sintetizar.
Los complejos que superen estos pasos son examinados por químicos que producirán unos compuestos conocidos como análogos, estructuralmente similares con alguna mejora en los criterios mencionados.
Una de las tareas más importantes desarrolladas durante el proceso de optimización es determinar la correlación entre la estructura química del futuro fármaco y su actividad (QSAR[1]) y de qué manera la primera de ellas afecta a la segunda.
Otro aspecto a evaluarse es la farmacobilidad del compuesto, término con el que se describe la habilidad del fármaco para alcanzar su blanco, acoplarse a él y producir algún tipo de efecto medible. Para conocer la farmacobilidad los científicos hacen uso de la llamada regla de cinco de Lipinski, que establece que un medicamento oral cumplirá su función farmacológica si:▣ No contiene más de cinco donadores de enlace por puentes de hidrógeno (número total de enlaces nitrógeno-hidrógeno y oxígeno-hidrógeno, NHs y OHs).
▣ No contiene más de diez aceptores de enlace por puentes de hidrógeno (todos los átomos de nitrógeno u oxígeno).
▣ Su peso molecular es inferior a 500 uma.
▣ Un coeficiente de reparto octanol-agua[2] (log P) inferior a cinco.
[1] La relación cuantitativa estructura-actividad, es el proceso por el cual la estructura química se correlaciona cuantitativamente con la actividad biológica (unión de un fármaco con un receptor) o la reactividad química (afinidad de una sustancia por otra para producir reacción).
[2] Cociente o razón entre las concentraciones de una determinada sustancia (soluto) en dos disolventes en equilibrio: octanol y agua. Su fórmula viene dada por: log P = log ( [soluto]octanol / [soluto]agua ).
https://es.wikipedia.org/wiki/Relaci%C3%B3n_cuantitativa_estructura_actividad
https://es.wikipedia.org/wiki/Coeficiente_de_reparto_octanol-agua
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